با اینکه ۱۲ سال از زمان پر کشیدن خسرو شکیبایی گذشته است، اما به دلیل نقش پُر رنگ و برجسته ای که شکیبایی سالهای طولانی در هنر تصویر، نمایش و صدا داشت، باور رفتن و نبود او، هنوز هم برای خیلی از اهالی هنر و مردم هنر دوست دشوار است. او که با نقش بی نظیر و به یاد ماندنی (حمید هامون) فیلم سینمایی (هامون) داریوش مهرجویی لقب بازیگری که (ماندگارترین نقش تاریخ سینمای ایران) را ایفا کرد گرفت، در خیابان مولوی تهران چشم به جهان گشود، با اینکه در شناسنامه نام او خسرو است، اما در خانواده و بین دوستان معروف به (محمود) بود. پدر خسرو سرگرد ارتش بود و وقتی او ۱۴ ساله داشت بر اثر سرطان از دنیا رفت. شکیبایی قبل از اینه وارد عرصه نمایش و تئاتر شود، شغل هایی مانند خیاطی و کانال‌سازی و آسانسورسازی را تجربه کرد. او در سن ۱۹ سالگی برای نخستین دفعه روی صحنه تئاتر ظاهر شد و پس از مدتی به عباس جوانمرد، معرفی شد و بعد از آن به صورت کاملا تخصصی وارد عرصه نمایش و تئاتر شد. 

او که فارغ‌التحصیل بازیگری دانشکده هنرهای زیبای دانشگاه تهران بود و فعالیت هنری خود را از سال ۱۳۴۲ با بازیگری تئاتر آغاز کرد، ۵ سال بعد یعنی در سال ۱۳۴۷ وارد دنیای دوبله و گویندگی شد. او با صدای خاص و منحصر به فرد خود مدتی را در فیلم ها گویندگی کرد و سپس از حرفه دوبله کناره گرفت و به کار در تئاتر ادامه داد. شکیبایی که توسط فریبرز صالح و تحت نظر هوشنگ کاظمی به عرصه دوبله وارد شده بود، گوینده فیلم هایی نظیر شیرینی شانس (سیاهپوست)، نقش های اصلی به جای چارلتون هستون (آخرین مردان سرسخت)، جیمز میسون (معلم من شیطان، قیمت یک زندانی)، طالع نحس ۱ (خبرنگار)، شعله (نابینا)، پسرم زنده بمان، ارتباط فرانسوی (۱)، غازهای وحشی، چگوآرا، دور دنیا در ۸۰ روز، زالو، معجزه در میلان، و گویندگی به جای بیل کازبی در اکثر فیلم ها بود، شکیبایی به دلیل جنس صدای خاص و شاعرانه ای که داشت در طول فعالیت های هنری خود برخی از سروده‌های فروغ فرخزاد، سهراب سپهری، سید علی صالحی و محمدرضا عبدالملکیان را به صورت دکلمه اجرا کرده بود. او که پس از کناره گیری از دوبله به شکل جدی و مصصم دنباله رو هنر نمایش بود و در تئاترهای مهمی از جمله (سنگ و سرنا، همه پسران من، شب بیست و یکم و بیا تا گل برافشانیم و چندین نمایش تلویزیونی مانند فیزیکدان‌ها و هنگامه شیرین وصال) ایفای نقش کرد. اما حضور شکیبایی در عرصه مجلل و پر طمطراق سینما برای او سرنوشت دیگری را رقم زد، او اولین بار در سال ۱۳۵۳ در فیلم کوتاه و ۱۶ میلی‌متری (کتیبه) به کارگردانی (فریبرز صالح) ایفای نقش کرد و در سال ۱۳۶۱زمانی که مشغول بازی در تئاتر شب بیست و یکم بود، مورد توجه مسعود کیمیایی قرار گرفت و با بازی در نقش کوتاهی در فیلم سینمایی خط قرمز (مسعود کیمیایی، ۱۳۶۱) به شکل جدی تری وارد سینما شد و تا سال ۱۳۶۸ نقش آفرینی‌هایی نظیر بازی در فیلم‌های دزد و نویسنده، ترن و رابطه به ثمر رساند، اما شاه نقش خسرو شکیبایی نقش جذاب، تاثیرگذار و ماندگار حمید هامونِ فیلم سینمایی (هامون) بود. 

او پس از بازی در فیلم هامون (داریوش مهرجویی، ۱۳۶۸) نام خود را بر سر زبان‌ها انداخت و برای بازی درخشانش در همین فیلم از (هشتمین جشنواره فیلم فجر)، سیمرغ بلورین بهترین بازیگر نقش اول مرد را دریافت کرد و تحسین منتقدان و مردم را برانگیخت. او همچنین برای بازی در فیلم سینمایی کیمیا (احمد رضا درویش، ۱۳۷۳) مجددا برنده سیمرغ بلورین بهترین بازیگر نقش اول از سیزدهمین جشنواره فیلم فجر شد. و سومین سیمرغ خود را هم برای بازی در نقش (عادل مشرقی) فیلم سالاد فصل (فریدون جیرانی) گرفت. از آخرین افتخارات شکیبایی هم دیپلم افتخار بهتربن بازیگر نقش اول مرد برای فیلم اتوبوس شب (کیومرث پوراحمد) بود. 

در نهم تیرماه ۱۳۸۷در دومین جشن منتقدان سینمایی، جایزه یکی از برترین بازیگران سی سال سینمای پس از انقلاب را گرفت. شکیبایی همچنین در بیست و ششمین دوره جشنواره فیلم فجر، بازیگر و گوینده تیزر جشنواره بود. اما اولین حضور او در تلویزیون در سال ۱۳۵۴اتفاق افتاد و به شکل جست گریخته هم در تلویزیون فعالیت داشت، اما شخصیتی که تمام مردم ایران او را در تلویزیون با خسرو شکیبایی به یاد آورده (رضا صباحی) سریال پرطرفدار و خانوادگی (خانه سبز) بود، که راوی داستان روزمره ی یک خانواده از پدربزرگ و مادربزرگ تا بچه ها و نوه ها بود و شکیبایی با نقش(رضا صباحی- وکیل پایه یک دادگستری) خوش درخشید و با بازی بی نظیر و طلایی خود در این سریال حسابی صحنه ربایی کرد. 

او همچنین در سریال سمک عیار ایفای و سریال‌هایی چون لحظه، کوچک جنگلی، مدرس، روزی روزگاری، کاکتوس، آواز مه، و تفنگ سر پر ایفای نقش کرد. 

خسرو شکیبایی سرانجام در ساعت ۴ صبح جمعه ۲۸ تیرماه ۱۳۸۷ در سن ۶۴ سالگی بر اثر عارضه دیابت و همچنین سرطان کبد در بیمارستان پارسیان تهران چشم از جهان فروبست. نقش های و بازی های او هنوز هم پس از رفتنش در ذهن تماشاگران جزو بهترین آثار بازیگری سینمای ایران هستند.